L'edificio sorge nel quartiere di Villanova ed affaccia sulla via San Giovanni, mentre un lato costeggia il vico IV San Giovanni e il retro si situa nella via Piccioni.
Secondo lo Scano la chiesa fu eretta in epoca imprecisata prima della metà del sec. XIII, mentre la prima attestazione della via S. Giovanni, che verosimilmente da questa prese il nome, data al 1415. Prima del 1415 la chiesa dunque era già esistente, benché esplicitamente menzionata soltanto nel 1550; fu probabilmente riedificata o, almeno, ristrutturata nella seconda metà del sec. XVII, oppure tra la fine del Seicento e il primo Settecento, poiché nel 1697 vi si insediò l'Arciconfraternita della Vergine Santissima della Solitudine, che tuttora vi ha sede. Nel secondo decennio dell'Ottocento le finanze dell'edificio versavano in stato disastroso e la chiesa era prossima alla chiusura, come attestano alcune carte d'archivio relative all'attività della Confraternita. Nel 1944 la costruzione è stata oggetto di restauri, a causa dei danni arrecati dai bombardamenti del '43.
L'edificio, a pianta rettangolare, è mononavato con profonde cappelle laterali e presbiterio sopraelevato ridotto in larghezza rispetto all'aula e dal retro del quale si accede alla piccola sacrestia. L'aula e il presbiterio sono voltati a botte impostata su cornice aggettante e le cappelle, in numero di tre per lato, presentano identica copertura. La cantoria è addossata alla controfacciata e sovrasta la bussola del portale d'ingresso. La facciata fu costruita nel Novecento, infatti lo Spano ne attesta l'assenza nella propria descrizione dell'edificio nel 1861. Essa presenta lesene angolari che originano una teoria di archetti ascendenti paralleli agli spioventi del terminale a capanna; è inoltre bipartita da una cornice marcapiano in lieve aggetto, che delimita uno specchio superiore con due monofore e un rosone, uno inferiore con portale architravato inquadrato da un arco a pieno centro su piedritti conclusi da capitelli decorati con motivi fitomorfi stilizzati; ai piedritti sono addossate due esili semicolonne che, dopo piccoli capitelli analoghi ai precedenti, continuano verso l'alto accompagnando l'intero percorso dell'arco; la lunetta che sovrasta l'architrave, al quale è appeso lo stemma della Confraternita, è dipinta con l'immagine del Battista. Nascosto dal prospetto novecentesco e disposto perpendicolarmente ad esso è un campanile a vela, relativo alla costruzione originaria.
L'Arciconfraternita della Vergine SS. della Solitudine fu istituita nel 1608 da Paolo V presso la distrutta chiesa di San Bardilio appartenente ai Padri Trinitari e nel 1639 fu aggregata alla Arciconfraternita romana della SS. Trinità. La sua missione consisteva nella redenzione degli schiavi cristiani, cui in seguito si aggiunse l'officio di sepoltura dei cadaveri dei condannati all'impiccagione. Dal governo spagnolo le venne l'incarico di recare in processione il Giovedì Santo un Crocefisso, di dimensioni naturali, dalla chiesa di San Bardilio fino alla lontana Cattedrale, ove veniva riposto fino alla sera del Venerdì Santo, quando il Cristo veniva nuovamente portato in San Bardilio; il faticoso tragitto rimase invariato fino al 1697, anno in cui all'Arciconfraternita fu concesso il trasferimento presso la chiesa di S. Giovanni. Nel 1878 furono ammesse all'associazione religiosa anche le donne, le quali, insieme ai confratelli, portano tunica bianca provvista di cappuccio e placca di tela con l'insegna dei Trinitari, costituita da una croce rossa e azzurra. Lo Spano informa che nel Giovedì e nel Venerdì della Settimana Santa i confratelli trasportavano in processione anche il simulacro della Vergine della Solitudine. Tuttora pienamente attiva, la Confraternita continua a portare in processione fino al Duomo il grande Crocifisso, custodito nella terza cappella a sinistra rispetto all'ingresso; il rito avviene attualmente il Venerdì, anziché il Giovedì Santo e il Cristo è riportato in S. Giovanni il Sabato Santo.

Bibliografia
G. Spano, Guida della città e dintorni di Cagliari, Cagliari, Timon, 1861;
F. Corona, Guida di Cagliari e suoi dintorni, Bergamo, Istituto Italiano d'Arti Grafiche, 1894;
D. Scano, Forma Kalaris. Stradario storico della città e dei sobborghi di Cagliari dal XIII al XIX secolo, Cagliari, G. Ledda, 1923;
J. Arce, La Spagna in Sardegna. Apporti culturali e testimonianze della sua influenza, Cagliari, T.E.A., 1982;
F. Masala - M. Pintus, "L'Arciconfraternita della Solitudine. Il rilievo della chiesa di S. Giovanni a Cagliari", in Arte e Cultura del '600 e del '700 in Sardegna. Atti del congresso nazionale, Napoli, Edizioni Scientifiche Italiane, 1984;
M. Pintus, "Architetture" in F. Masala - D. Mureddu - M. Pintus, Cagliari Quartieri storici. Villanova, Cinisello Balsamo, Silvana, 1991.